18 января 1722 годя император Петра І назначил Павла Ивановича Ягужинского первым генерал-прокурором сената. Ягужинский довольно быстро занял ключевые позиции в государственных делах, играя, по существу, роль второго лица в империи после Петра І. По выражению русского историка В.О. Ключевского, генерал-прокурор становился маховым колесом всего управления. Императора вполне удовлетворяло активная деятельность Ягужинского, и он во всем поддерживал его. Петр І не раз говорил своим приближенным: "Что осмотрит Павел, так верно, как будто я сам видел". 7 мая 1724 года, в день коронации императрицы Екатерины Алексеевны, П.И. Ягужинский был удостоен ордена Св. Андрея Первозванного.
При приемниках Пеира І Ягужинский в полной мере познал как взлеты, так и падения. Во время "заговора верховников" был даже обвинен в измене и арестован, но из кратковременного заточения вышел еще более могущественным. Он продолжал удерживать за собой пост генерал-прокурора, хотя теперь уже редко исполнял прокурорские обязанности. Ягужинский достиг чина действительного тайного советника был пожалован в сенаторы и обер-шталмейстеры. При императрице Анне Иоанновне стал графом и ее кабинет министром.
П.И. Ягужинский был дважды женат: на Анне Федоровне Хитрово, с которой развелся в 1723 году, и на дочери канцлера Анне Гавриловне Головкиной. От первого брака он имел сына (умершего в 1724 году) и трех дочерей; от второго - сына Сергея, дослужившегося до генерал - поручика, и трех дочерей.
